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泰万菌素:抗菌+抗炎,畜禽呼吸道疾病的克星

Views:234  发布时间:2021年07月05日

一、畜禽呼吸道疾病综合征

呼吸系统疾病是畜禽养殖业面临的最重要的健康挑战之一。在畜禽生产过程中,细菌和病毒感染及环境应激导致的呼吸道疾病综合征(Respiratory Disease Complex, RDC)在猪、牛、禽生产中都非常普遍,导致生产性能下降、药物费用和死亡率增加,危害巨大。



二、炎症在畜禽RDC中的重要性

临床上,兽医通常会忽略的一个事实是,大多数疾病的病变和由此产生的临床症状是由宿主自身的炎症反应引起的。许多呼吸道病原微生物具有免疫调节特性,其感染使炎症反应恶化,增加损伤并导致疾病的慢性化,从而增加了这些病原微生物在宿主体内持续感染的发生,并对畜禽遗传性能的发挥产生负面影响。

炎症反应在肺炎的发生发展中是一把“双刃剑”。一方面,需要有效及时的炎症反应来清除入侵的呼吸道病原体。另一方面,有害的毒性和长期的炎症反应可能导致肺损伤和不良后果。畜禽主要呼吸道病原都表现出一定程度的免疫调节作用,它们都能进化出一些策略,来避免或逃避导致过度炎症和疾病慢性化的免疫反应,并提高它们在宿主体内的存活率和存活时间。下面列举五个例子:


支原体:支原体是畜禽RDC最常见的原发病原之一,包括猪肺炎支原体、牛支原体、鸡毒支原体、滑液支原体等。支原体通常引起慢性感染,具有一定的免疫逃避潜能。以猪肺炎支原体为例,免疫病理事件在猪支原体肺炎的发生和发展中发挥了重要作用。猪肺炎支原体刺激肺泡巨噬细胞和淋巴细胞产生促炎介质,在肺部病变发展中发挥作用,并引起淋巴细胞增殖,提示免疫反应参与了病变的发展。相反,也有证据表明猪肺炎支原体可以诱导炎症细胞的抑制。


多杀性巴氏杆菌(Pm):Pm也是畜禽RDC最常见的病原菌。我们对Pm引起畜禽肺炎的分子机制还知之甚少。但已知的是,脂多糖(LPS)是革兰氏阴性细菌细胞壁的典型成分。一方面,先天免疫系统可以识别LPS激发体液免疫反应,产生抗体。另一方面,LPS的识别最终导致炎症介质的释放和黏附分子的表达,这些黏附分子将白细胞吸引到感染部位;LPS还可以诱导促炎性因子和免疫调节介质的表达和释放。


猪胸膜肺炎放线杆菌(APP):一旦APP到达猪的肺泡,细菌的表面成分就成为巨噬细胞和中性粒细胞的有效吸引物,并刺激肺泡巨噬细胞分泌炎症介质。这些介质激活巨噬细胞并增加血管通透性,在猪胸膜肺炎的发病机制中起关键作用。APP主要通过产生毒素抑制巨噬细胞和中性粒细胞的吞噬作用。组织损伤主要由受刺激的宿主免疫反应引起。巨噬细胞被激活并产生有毒的氧代谢物,巨噬细胞和中性粒细胞都被Apx毒素杀死。这些特异性免疫细胞释放溶酶体酶,产生进一步坏死、微血栓形成和局部缺血性坏死以及严重的组织损伤。


猪繁殖与呼吸综合征病毒(PRRSV):PRRSV在猪肺脏和淋巴组织的巨噬细胞中复制,通过诱导感染细胞和邻近未感染细胞的凋亡、炎症介质产生和释放、B细胞活化、降低细菌吞噬作用而引起病变。PRRSV感染的巨噬细胞产生促炎介质,促进白细胞内流和活化,增加微血管通透性,引起肺水肿、发热、食欲减退和嗜睡。同时,PRRSV通过促进免疫抑制介质的分泌而逃避宿主免疫清除,免疫抑制介质又反过来拮抗诱导的强细胞介导的免疫应答。


猪流感病毒(SIV):SIV和低致病性禽流感病毒(LP-AIV)也是猪、禽RDC的重要病原。SIV诱导炎症介质的产生,引起典型的炎症和疾病。SIV感染后24小时内,大量的中性粒细胞的被招募,可达支气管肺泡灌洗细胞数量的50%。这些中性粒细胞通过释放酶而引起气道阻塞,并导致肺损伤。SIV对猪呼吸道上皮细胞的损伤和破坏既受病毒直接感染的影响,也受固有免疫反应的影响。最严重的感染(如高致病性禽流感)以组织中高水平的炎症介质为特征,组织损伤的严重程度取决于促炎和抗炎介质间的平衡。


三、大环内酯类药物在畜禽RDC防治中的特殊地位

大环内酯类抗生素(Macrolides)是人医和兽医临床上使用最广泛的一大类抗菌药物,其中每一代都有畜禽专用品种,如第一代的泰乐菌素、第二代的替米考星、第三代的泰万菌素、第四代的泰地罗新。虽然它们的抗菌谱各异,但一些独特的大环内酯类药物已被证明具有抗菌以外的抗炎作用。在细胞上,它们可以下调促炎症介质和调节炎症细胞的功能。在动物和人类的研究中,大环内酯类药物能缓解一系列感染性和非感染性疾病的症状和改善预后,如社区获得性肺炎、慢性阻塞性肺病或哮喘、囊性纤维化、弥漫性泛细支气管炎、急性肺损伤和败血症。重要的是,大环内酯类药物对减轻动物和人类呼吸系统疾病症状的影响与其抗菌活性无关。


泰万菌素(Tylvalosin,回盛生物“治嗽静”的有效成分)因其对呼吸道病原引起的免疫损害和炎症反应的影响而被广泛研究。它能诱导猪巨噬细胞凋亡,且呈时间和剂量依赖性,并能诱导胞葬作用(吞噬细胞清除凋亡和死亡细胞的过程)。泰万菌素还有许多其他有益作用:降低LPS刺激后中性粒细胞内对组织有毒的活性氧的水平;抑制受刺激的中性粒细胞产生炎症脂质介质白三烯B4(Leukotriene B4, LTB4),缓解炎症反应;诱导静息的中性粒细胞产生促分解脂蛋白A4(Lipoxin A4)和分解素D1(Resolvin D1)(Moges et al., Frontiers in Veterinary Science, 2018)。


回盛研究院的研究发现,泰万菌素不仅可以抑制PRRSV在体内外的复制,降低感染猪的病毒血症和组织病毒载量,而且可以显著缓解PRRSV感染导致的炎症反应和组织损伤,缓解感染猪的体温升高和日增重损失。在临床上,与茯苓多糖散(卫免)和绿益态联合应用,通过“抗应激、稳蓝耳、提高免疫力”的“稳蓝增免方案”,有效防治猪蓝耳病。


综上,“抗菌”和“抗炎”对畜禽呼吸道疾病防治同等重要。泰乐菌素、替米考星、泰万菌素等大环内酯类抗生素不仅具有良好的抗菌(包括支原体)活性,泰万菌素还具有独特的抗炎和免疫调节活性,是畜禽呼吸道疾病的“克星”。有时,辅助使用抗炎药物卡巴匹林钙或氟尼辛葡甲胺,效果更好。

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